windows-1251Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 12.4 ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ - 12.4.4 Системная красная волчанка

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное заболевание, которое наблюдается преимущественно у женщин молодого возраста и чаще прогрессирует с поражением ряда органов. Заболевание связывают со снижением иммунной толерантности к собственным антигенам с продукцией множества аутоантител. Развивается воспаление, изменения соединительной ткани, генерализованное поражение сосудов.

Клинически СКВ характеризуется полиморфизмом клинической картины. Часто возникает поражение кожи: типичен эритематоз в виде “бабочки” на лице, но могут быть и разнообразные другие сыпи. Обычно оно сочетается с суставными прявлениями (полиартрит), лихорадкой или субфебрилитетом, миалгиями, лимфанденопатией, серозитами (плеврит, перикардит).

Возможно поражение легких (помимо плеврита, пневмония, альвеолит), сердца (миокардит различной тяжести вплоть до тяжелых аритмий и нарушений ритма и проводимости, эндокардит с появлением шумов и развитием порока в виде митральной недостаточности). Очень характерно поражение почек также разной степени тяжести, иногда по типу подострого нефрита со злокачественной гипертонией и довольно часто с прогрессирующей почечной недостаточностью, что наряду с поражением ЦНС является наиболее тяжелым поражением при СКВ.

Характерны изменения крови, прежде всего лейкопения, анемия, ускорение СОЭ.

Течение болезни острое, подострое или хроническое многолетнее с обострениями.

Основным методом лечения СКВ являются глюкокортикоиды (ГК), которые были применены в 1949 г. P.Hench и соавт. у больных СКВ (вслед за ревматоидным артритом) с поразительным эффектом, наступавшим почти сразу после назначения этих препаратов.

Е.М. Тареев высоко оценивал роль ГК при СКВ, однако обращал внимание на сложность лечения ими, говоря о необходимости пройти между Сциллой и Харибдой, т.е. подавить активность болезни и в то же время избежать осложнений. Е.М. Тареев подчеркивал отсутствие воздействия ГК на этиологию болезни, быстро возникающую зависимость от определенной дозы гормона, высокий риск побочных реакций.

Наибольшее значение имеет преднизолон, обладающий высокой терапевтической эффективностью и дающий наименьшее число побочных явлений. Введение фтора в молекулу преднизолона позволило создать новые ГК (триамсинолон, дексаметазон, бетаметазон), которые используют при плохой переносимости преднизолона или его неэффективности в острую фазу СКВ. Дексаметазон быстрее, чем преднизолон, вызывает развитие синдрома Иценко – Кушинга, гирсутизма, диффузного остеопороза, артериальной гипертензии. При длительном лечении триамсинолоном у ряда больных развивается миастенический синдром. Триамсинолон показан при отеках и тучным больным, поскольку препарат способен уменьшать отеки и не вызывает характерной для преднизолона прибавки массы тела.

Доза гормонов должна быть достаточной для подавления патологического процесса (подавляющая доза) — примерно 40-50 мг/сут преднизолона (по 15-20 мг при активности процесса 1 степени).

При высокой активности СКВ адекватной оказывается суточная доза преднизолона 1 мг/кг массы тела. При гломерулонефрите и острых церебральных нарушениях, гематологическом кризе суточная доза может быть и выше (до 80-100 мг). Практически всем больным ГК назначают внутрь, так как они быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пероральный прием является наиболее эффективным путем введения ГК. ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазу высокой активности к поддерживающим (7,5-5 мг) и сохраняя эту дозу даже в период клиничнеской ремиссии. Лишь в редких случаях ГК приходится вводить внутримышечно, увеличивая при этом дозу в 3-4 раза по сравнению с пероральной.

Новую эру в лечении СКВ открыла пульс-терапия – внутривенное введение 6-метилпреднизолона (Солю-Медрола, “Upjohn”) по 1000 мг в течение 3 дней. Метод оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных СКВ. Пульс-терапию проводят при активном люпус-нефрите, гематологическом кризе, острых нервно-психических расстройствах. Если в таких случаях диагноз СКВ не вызывает сомнений, не следует ждать, пока другая терапия окажется неэффективной.

За годы применения пульс-терапии изменилась и методика ее проведения (М.М. Иванова). Не всегда достаточно классической пульс-терапии (по 1 г внутривенно в течение трех дней с последующим переходом на пероральный прием ГК). При активном люпус-нефрите проводили повторные курсы пульс-терапии Солю-Медролом ежемесячно в течение 3-6 мес подряд. Предлагают также вводить не 1, а 2 г/сут 3 раза в неделю с последующим применением высоких доз ГК внутрь (1-1,5 мг /кг преднизолона) в течение не менее 6 недель.

У части больных при недостаточной эффективности пульс-терапии в течение 3 дней вводят препарат по 250 мг/сут в течение еще 2-3 недель. Указанная тактика значительно повысила эффективность применения сверхвысоких доз ГК при люпус-нефрите.

Концентрация метилпреднизолона в плазме уже через 1 ч достигает максимума, а затем уже быстро снижается в течение 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживают только следовые количества метилпреднизолона, что явно недостаточно для депо-эффекта.

Пульс-терапия снижает содержание активаторов воспаления, высвобождение вазоактивных веществ и их повреждающее действие на ткань почки, улучшает функцию почек за счет влияния на физиологические факторы (улучшение почечного кровотока, снижение общего периферического сосудистого сопротивления). Стимулируя почечный кровоток, метилпреднизолон в ударных дозах предотвращает сладж-синдром в капиллярах клубочков, характерный для активного люпус-нефрита (Е.Л. Насонов).

Пульс-терапию ГК следует индивидуализировать с учетом возраста, особенностей висцеральной патологии. Так, у больных старшего возраста при большой давности болезни, наличии артериальной гипертонии, поражения миокарда целесообразно внутривенное введение менее высоких доз метилпреднизолона (250-500 мг/сут) в течение 8-10 дней.

Лечение ГК в максимальной дозе проводят до выраженного клинического эффекта (по данным клинико-лабораторных показателей). При уменьшении активности патологического процесса дозу гормональных препаратов осторожно начинают снижать: по 1 таблетке в неделю и с 8-й недели от момента снижения дозы — по половине таблетки (2,5 мг через 1-3 мес по показателям общего состояния и данным лабораторного исследования). Такое медленное снижение дозы при соблюдении принципа индивидуального подбора доз позволяет избежать синдрома отмены или снижения дозы.

Лечение ГК нередко не удается отменить полностью, поэтому важно, чтобы поддерживающая доза была минимальной, необходимой для контроля за болезненным состоянием. Поддерживающая доза составляет обычно 5-10 мг препарата, но может быть и более высокой.

Несмотря на высокую эффективность ГК при лечении СКВ, остается группа больных, у которых гормональная терапия не дает большого эффекта. Таким больным назначают иммунодепрессанты. Это прежде всего больные с высокой степенью активности болезни, особенно если у них вовлечены в процесс почки. Показанием к применению цитостатических иммунодепрессантов у больных СКВ являются: активный нефрит, генерализованный васкулит (поражение легких, ЦНС, язвенное поражение кожи), резистентность к глюкокортикоидам или их плохая переносимость. Кроме того, показанием к использованию цитостатических средств являются состояния, которые требуют уменьшения подавляющей дозы ГК из-за выраженного побочного действия или индивидуальных особенностей больных (конституциональное ожирение, подростковый возраст или климактерический период).

В настоящее время наиболее широко применяются циклофосфамид и азатиоприн, которые назначают в дозе 1-3 мг/кг массы тела (обычно от 100 до 200 мг/сут). Курс лечения иммунодепрессантами в стационаре 2-2,5 мес, затем дозу снижают до поддерживающей (50-100 мг/сут) и лечение продолжают в амбулаторных условиях при регулярном наблюдении в течение многих месяцев. Цитостатики при СКВ всегда применяют в сочетании с глюкокортикоидами. Показана целесообразность комбинации цитостатических иммунодепрессантов (антиметаболитов и алкилирующих агентов). Так, эффективным при люпус-нефрите оказалось сочетание азатиоприна (100 мг внутрь ежедневно) и циклофосфана (1000 мг внутривенно 1 раз в 3 мес). При активном нефрите, генерализованном васкулите высокоэффективна сочетанная пульс-терапия: 1000 мг циклофосфана и 1000 мг метилпреднизолона с последующим введением последнего в течение еще 2 дней. Циклофосфан затем применяют амбулаторно по 200 мг в неделю в течение 3-6 мес в сочетании с преднизолоном по 20-25 мг/сут.

Ведущая роль в лечении тяжелых форм СКВ , особенно с поражением почек и нервной сиситемы, принадлежит циклофосфамиду (М.М.Иванова). Внутривенное введение сверхвысоких доз препарата позволяет спасти жизнь казалось бы терминальным больным. Особенно эффективным при поражении нервной системы оказалось длительное парентеральное лечение циклофосфамидом, когда после пульс-терапии больной продолжает получать его внутривенно в поддерживающих дозах в течение нескольких лет. При развитии осложнений в результате иммунодепрессивной терапии (развитие бактериальной инфекции и выраженной цитопении — содержание лейкоцитов ниже 2х106 в 1 мкл, тромбоцитов — менее 100х106 в 1 мкл) требуется отмена препарата с одновременным увеличением дозы кортикостероидов до 50-60 мг/сут, а иногда и более до восстановления исходных показателей крови.

Хинолиновые производные (делагил, плаквенил) назначают больным СКВ при стихании активности процесса и при доброкачественном течении хронической СКВ. В последние годы был более детально изучен механизм действия этих препаратов; показаны их противовоспалительный эффект, связанный с торможением выработки интерлейкинов 1 и 6, иммуносупрессивное, антиагрегатное, гиполипидемическое действие. Последнее особенно важно для больных, длительно принимающих ГК. Было подтверждено положение о практическом отсутствии офтальмологических осложнений даже при многолетнем применении плаквенила (гидроксихлорина), если суточная доза не превышает оптимальную (600 мг). Весьма эффективно применение этих препаратов в комплексном лечении СКВ.

При 1 степени активности процесса эти препараты нередко являются основными лечебными средствами в сочетании с небольшой дозой (10-20 мг/сут) преднизолона. Назначают делагил по 0,25-0,5 г/сут в течение 10-14 суток, а затем по 0,25 г 1 раз в сутки (на ночь). Всего на курс расходуется 100 таблеток и больше.

В последние годы при лечении больных СКВ, главным образом с поражением почек, применяют антикоагулянты, в частности гепарин. Он подавляет внутрисосудистую коагуляцию, играющую значительную роль в патогенезе волчаночного нефрита и реакции воспаления, уменьшает сосудистую проницаемость, угнетает активность комплемента, оказывает липолитическое и в больших дозах натриуретическое действие.

Гепарин вводят подкожно или внутримышечно по 5000 ЕД от 4 до 6 раз в сутки под контролем времени свертывания крови (удлинение его до 15-20 мин) и уровня антитромбина III в крови. Лечение гепарином проводят на фоне приема кортикостероидов или цитостатических средств. Эффективность лечения нефрита повышается при сочетании гепарина с препаратами, препятствующими агрегации тромбоцитов, в первую очередь дипиридамолом (курантилом) в дозе 100-250 мг/сутки При стихании обострения можно рекомендовать продолжение поддерживающей терапии курантилом в комплексе с кортикостероидами и цитостатиками.

Нестероидные противовоспалительные средства — аспирин и особенно индометацин (метиндол, индоцид) — в основном применяются для лечения начальных подострых и хронических, преимущественно суставных вариантов течения болезни, а также для поддерживающей терапии. Индометацин помимо противовоспалительного оказывает и антиагрегантное действие, благодаря чему он широко используется для лечения волчаночного нефрита в комплексе с другими препаратами в дозе 75-100 мг/сут.

Перспективы лечения больных СКВ связаны с биологическими методами воздействия, методами иммунотерапии. Большие возможности предоставляет применение антиидеотипических моноклональных антител.

Внутривенные иммуноглобулины способны активировать систему комплемента, подавлять синтез антител к ДНК, способствуя таким образом клинической ремиссии СКВ. Широкое применение этих препаратов пока не вошло в практику лечения заблевания.

По-видимому, оправдано применение рекомбинантных препаратов интерферона. Введение a- и g-интерферонов (ежедневные инъекции в течение 3 недель, а затем дважды в неделю в течение 2 мес) является достаточно эффективным дополнительным методом лечения в отдельных случаях СКВ, особенно при присоединении бактериальной или вирусной инфекции. Эффективны лишь длительные курсы – 3-6 мес и более.

Для лечения СКВ стали применять плазмаферез (замена плазмы больного донорской) и гемосорбцию, особенно у больных с торпидным течением СКВ, резистентностью к предшествующей терапии. Плазмаферез и гемосорбция позволяют снизить активность болезни за счет интенсивного воздействия на иммунопатологический процесс и удаления из крови биологически активных веществ – медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др. Механическое очищение помогает разгрузить систему мононуклеаров, стимулируя эндогенный фагоцитоз новых комплексов, что в итоге уменьшает степень органных повреждений.

Наблюдался поразительный эффект у крайне тяжелой категории больных СКВ (быстро прогрессирующий нефрит, генерализованный васкулит) при чередовании плазмафереза или гемосорбции с пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфаном. Процедуры проводили дважды в неделю на протяжении 3 недель. (М.М. Иванова).

В лечении волчаночного нефрита в стадии терминальной ХПН используются гемодиализ и трансплантация почек.